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孕激素在预防早产中的作用

作者:www.moke8.com 时间:2018-06-21 11:47   

早产是指妊娠满28周至不满37足周发生的分娩,发生率为5%~15%,早产儿死亡占围产儿死亡总数的85%以上,部分早产儿甚至遗留神经系统后遗症。因此,早产的预防及治疗是降低早产及早产儿发生率的关键[1]。但因早产是多因素参与、多环节作用的结果,很难用单一的因素或药物达到预测和预防的目的。在原有早产预防及预测等方法的基础上,世界各国对孕激素在早产中的应用指征、应用效果等进行了广泛的探讨,现综述归纳如下。
 
1    孕激素在预防早产中的应用指征和治疗效果
       

孕激素在预防早产中的应用指征,美国妇产科医师学会(ACOG)推荐单胎妊娠孕妇经阴道超声发现宫颈长度小于15 mm,FDA推荐自发性早产史的孕妇,母胎医学学会(SMFM)推荐孕中期经阴道超声提示宫颈长度小于20 mm无早产史的单胎妊娠孕妇,可以考虑使用孕激素降低早产的发生率。因此,孕激素预防早产的指征主要是有早产高危风险及有早产先兆的孕妇,包括既往有早产史、宫颈缩短、早期胎膜破裂、多胎妊娠等孕妇[2]。用药指征不同,用药的效果差异比较大。

1.1    既往有早产史的单胎孕妇    越来越多的证据表明,补充孕激素可以降低既往有早产病史的孕妇自发性早产的复发率。2003年Meis等[3]研究发表,在妊娠16~20周随机给予459例既往有自发性早产病史的孕妇肌内注射17α羟己酸孕酮酯(17P)250 mg(每周1次)或安慰剂治疗,两组人数按2∶1的比例,治疗持续至36周。结果发现,观察组和安慰剂组<37周的早产率分别是36%和55%(RR=0.66,95%CI 0.54~0.81);<35周的早产率分别是21%和31%(RR=0.67,95% CI 0.48~0.93);<32 周的早产率分别是11%和20%(RR=0.58,95% CI 0.37~0.91)。提示每周注射17P可减少有早产史的孕妇再次发生早产的概率,同时减少了新生儿可能的并发症。da Fonseca等[4]研究证实了孕激素阴道栓剂(100 mg)预防孕妇复发性早产有效。然而,并不是所有的研究都证明其有益。有一项关于补充孕激素对预防复发性早产的最大随机对照试验并未发现孕激素明显降低早产发生的作用[5]。对这些和其他随机对照试验的荟萃分析得出结论,补充孕激素可以预防复发性早产,早产率用药组是25%~31%,而对照组是33%~47%[6-7]。
       
因此,孕激素可以降低部分患者早产的发生率,但并不能阻止所有早产高危患者早产的发生。

1.2    宫颈缩短患者    宫颈缩短是早产的危险因素。在一项随机、安慰剂对照试验中,将250名无症状且在孕20~25周的阴道超声检查中发现宫颈缩短(≤15 mm)的孕妇随机分为观察组和对照组,分别给予孕激素阴道栓剂(每晚200 mg)和安慰剂治疗[8]。结果显示,孕激素治疗可显著降低34周前自然早产的发生率,观察组和对照组分别是19.2% 和34.4%(RR=0.56,95% CI 0.36~0.86)。自该研究发表以来,1次小的二次分析[9]和一个较大的随机对照试验[10]证实了这一观察结果。Romero等[11]通过对5项高质量试验研究进行Meta分析发现,对于孕中期超声检查宫颈长度≤25 mm的孕妇使用孕激素,使<35周的早产风险降低了31%(RR= 0.69,95% CI 0.55~0.88),并减少了<33周的早产(RR=0.58,95% CI 0.42~0.80)以及<28周的早产(RR=0.50,95% CI 0.30~0.81)。但在双胎妊娠和宫颈环扎术后的宫颈缩短的治疗中,并未发现孕激素降低早产的效果。因此,孕激素可预防明确诊断宫颈缩短的单胎患者发生早产,但对宫颈缩短的双胎患者、宫颈环扎术后患者的辅助治疗尚缺乏充足依据。

1.3    存在其他高危因素孕妇    在未足月胎膜早破(PPROM)、多胎妊娠及急性早产的患者中,补充孕激素的治疗效果证据有限。
       
现有的几个临床试验,没有发现在PPROM中,每周注射17P能够延长孕20~30周妇女孕周[12];补充孕激素并不延长孕周或改善多胎妊娠妇女的围产期结局[3,13-15]。因此,基于现有证据,17P和阴道用孕激素不推荐用于未经选择的双胎妊娠患者预防早产,17P不推荐用于妊娠中期宫颈缩短的双胎患者。
 

2    孕激素制剂的选择及作用特点

 

2.1    孕激素制剂的分类    根据其来源可分为天然孕激素、人工合成的孕激素及天然孕激素的衍生物。天然孕激素包括:黄体酮针剂、微粒化黄体酮、黄体酮胶囊(丸);人工合成的孕激素包括:17α-羟孕酮类、19-去甲睾酮类、19-去甲孕酮类、螺旋内酯衍生物;天然孕酮衍生物,主要包括地屈孕酮。目前公认的预防早产的孕激素主要有17P肌内注射制剂、黄体酮阴道凝胶制剂、微粒化黄体酮胶囊。

2.2    孕激素制剂的特点    天然孕激素与合成的孕激素相比,从代谢的角度来讲,天然孕激素更易被人体代谢,副反应相对较小;从药物生物利用度及半衰期来讲,天然孕酮的衍生物及人工合成的孕激素更易于维持血药浓度的稳定。三类来源的孕激素,其副反应可归纳为:(1)消化道反应:恶心、呕吐、腹胀,严重者可出现肝功能损害。(2)皮肤反应:过敏、荨麻疹、局部注射部位红肿、疼痛、感染或及阴道炎发生。(3)其他副反应,包括头晕、头痛、眩晕、嗜睡等神经系统反应,与口服微粒化黄体酮经肝脏代谢后主要的代谢产物5α和5β孕烷醇酮有关。

2.2.1    孕激素的给药途径    孕激素可通过口服、肌注、阴道等途径给药。口服用药存在肝脏首过效应,消化道副反应大,且生物利用度有限,相关文献证明其作用有效的较少,不推荐孕激素口服用药作为预防早产的常规途径。肌肉给药起效快、避开肝脏的首过效应,可作为短期临时用药的途径,但长期注射可引起局部疼痛、肿胀、荨麻疹、瘙痒,甚至感染等副反应,不宜作为长期治疗的给药途径。阴道给药避免肝脏首过效应,在局部组织药物吸收快,宫颈水平药物浓度稳定,生物利用度高,被多数研究及临床作为预防早产给药的推荐给药途径,但是需注意操作时的无菌环境,避免生殖道感染[16]。

2.2.2    孕激素对母胎的影响    目前无证据显示孕激素对孕妇及胎儿有损伤的作用,但有文献报道长期用药组母亲妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症等发生率升高,妊娠期高血压疾病和胎儿生长受限发生率下降。因预防早产的用药时机均在16周以后,对胎儿畸形发生的影响报道较少,但远期影响有待观察。
 
3    孕激素预防早产用法
       

孕激素预防早产,其效果取决于早产的类型,给药途径和剂量。综合现有的文献,总结如下[17]。
3.1    有自发性早产史的单胎孕妇    包括早产发作和胎膜早破的孕妇,每周肌肉注射250 mg 17P或者每天给予微粒化孕激素阴道栓剂(每天100 mg或200 mg),均可以有效的预防早产,但是阴道用孕激素凝胶或口服孕激素胶囊的预防作用目前缺乏证据。
3.2    中孕期宫颈长度小于25 mm的单胎孕妇    每天给予微粒化孕激素阴道栓剂(100 mg或200 mg),或者是孕激素阴道凝胶(每天90 mg)可以有效的预防早产,但是17P对于这类患者的预防作用缺少证据。
3.3    双胎妊娠的孕妇    无论是肌肉注射17P,还是阴道用孕激素凝胶或者微粒化孕激素阴道栓剂,均不能预防早产。然而,对于宫颈缩短的双胎孕妇,阴道孕激素补充治疗可以有效的降低早产率及改善新生儿结局。
3.4    作为抑制早产发作之后的维持治疗    17P不能预防早产,但可以延长胎龄以及增加新生儿体重。经阴道给予孕激素和口服微粒化孕激素胶囊治疗均可以预防<37周的早产,延长胎龄以及增加新生儿体重。然而,孕激素作为抑制早产发作之后的维持治疗还有待进一步研究。
       
因此,孕激素预防早产,一般从妊娠16~24周开始,直至妊娠34~36周结束。用药方式及剂量主要有3种:(1)黄体酮阴道凝胶每天90 mg阴道给药(妊娠20~23+6周至36+6周)[10]。(2)黄体酮阴道微粒化胶囊每天100~200 mg阴道给药(妊娠24~34周)[8]。(3)17P每周肌内注射250 mg(妊娠16~20周至36周或分娩)[3]。推荐临床使用药物从妊娠20周发现宫颈缩短开始,直到35周停止用药[18]。目前,没有证据表明哪一种孕激素疗法能最大限度地发挥预防作用,同时最大限度地减少副反应。因此,需要进一步研究,以发现各种治疗适应证的最佳类型、剂量和持续时间。

 
4    孕激素预防早产作用的限制因素
       

越来越多的证据表明早产是一种复杂的疾病,发病机制中涉及多种因素及多种生物活性分子的参与,其中多种因素交互作用的部位是子宫平滑肌及宫颈组织的重塑;宫体部平滑肌的收缩,导致宫腔压力增加,宫颈变短及扩张;宫颈的重塑导致宫颈变软、承受力下降。宫体部平滑肌的收缩及宫颈的重塑中,均涉及神经内分泌激素、平滑肌细胞的各种受体及由多种活性分子组成的微环境的调控。多项研究提示孕激素可能在胎盘-胎膜的神经内分泌激素分泌、平滑肌细胞各种受体的形成及多种活性分子的释放中具有调控作用,但因早产发生因素多样、个体差异大,单一的孕激素只能阻止某一个或几个环节或因素在早产中发挥作用,起到预防早产的作用,需要进一步开展分子靶标的检测,精准指导孕激素在早产中的应用。
       
总之,孕激素可作为早产高危患者预防的措施之一,用于降低既往有过早产史的高危患者以及孕中期出现的无症状的宫颈缩短患者发生早产的风险;在多胎妊娠、胎膜早破及宫颈环扎术后的环扎应用尚无公认的效果。孕激素选择一般优选天然黄体酮或其衍生物,从妊娠16~24周开始,直至妊娠34~36周结束。用药方式及剂量可选择黄体酮阴道凝胶每天90 mg阴道给药(妊娠20~23+6周至36+6周);黄体酮阴道微粒化胶囊每天100~200 mg阴道给药(妊娠24~34周);17P每周肌内注射250 mg(妊娠16~20周至36周或分娩)。但因早产发生中多因素、多环节及多种生物活性分子的参与,孕激素的精准用药尚需要进一步的研究探讨。